Variations génétiques : une étude explique pourquoi les patients réagissent différemment aux médicaments amaigrissants
Les médicaments pour la perte de poids (agonistes) tels qu’Ozempic, Mounjaro et Zepbound ont transformé la prise en charge du poids et les soins contre l’obésité.
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Mais ils ne sont pas aussi efficaces pour tous les patients : certains perdent moins de 5 % de leur poids corporel, tandis que d’autres en perdent plus de 20 %.
La génétique pourrait jouer un rôle clé pour expliquer pourquoi ces agonistes des récepteurs du GLP-1 utilisés dans la perte de poids fonctionnent mieux chez certaines personnes que chez d’autres, y compris en ce qui concerne la variation des effets secondaires, selon des chercheurs de l’institut de recherche à but non lucratif 23andMe Research Institute.
« Le marché est saturé de produits et de médicaments pour accompagner la perte de poids, mais l’approche de la prise en charge est généralement fondée sur l’essai-erreur », a déclaré Noura Abul-Husn, directrice médicale du 23andMe Research Institute.
« Cela peut pousser les patients à se lancer dans un traitement avec un fort degré d’incertitude et des attentes irréalistes quant à l’efficacité et aux effets secondaires possibles. »
Les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont une classe de médicaments qui prolongent la sensation de satiété en imitant les effets de l’hormone GLP-1, produite naturellement par l’organisme et qui contribue à réguler l’appétit et la glycémie.
L’étude, publiée dans la revue Nature (source en anglais), a analysé des marqueurs génétiques et l’expérience de patients utilisant des médicaments GLP-1. Elle a ensuite identifié un ensemble de variants génétiques qui pourraient aider à expliquer pourquoi la réponse aux traitements contre l’obésité varie d’un patient à l’autre.
Les chercheurs ont analysé les données de près de 28 000 participants qui avaient utilisé au moins une fois certains des médicaments pour la perte de poids les plus courants. Les participants déclaraient avoir pris des médicaments GLP1 pendant une durée médiane de 8,3 mois.
Ils ont constaté qu’un variant faux-sens du gène GLP1R était associé à une plus grande efficacité des médicaments GLP-1. En moyenne, les personnes portant une copie du variant rs10305420 du récepteur GLP-1 perdaient 0,76 kilogramme de plus sur une médiane de huit mois de traitement que celles qui n’en portaient aucune.
Un autre variant, situé dans le gène du récepteur au polypeptide inhibiteur gastrique (GIPR), était associé à des nausées et des vomissements chez les personnes prenant du tirzépâtide (comme Mounjaro ou Zepbound), mais n’influençait pas la quantité de poids perdue.
La génétique n’explique pas tout
Les auteurs de l’étude estiment que ces résultats ouvrent la voie à des traitements personnalisés, mais préviennent que l’ampleur des effets génétiques reste modeste et que des recherches supplémentaires sont nécessaires.
Selon Marie Spreckley, responsable de programme de recherche à l’Université de Cambridge, qui n’a pas participé à l’étude, les résultats apportent des éléments biologiquement plausibles montrant que les variations génétiques contribuent à la variabilité des réponses.
« Toutefois, l’ampleur de ces effets génétiques est faible sur le plan clinique », a-t-elle déclaré. « Dans les essais cliniques, la perte de poids typique avec ces médicaments se situe souvent autour de 10 à 15 %, de sorte qu’une différence de moins d’un kilo par allèle reste modeste. »
Spreckley a ajouté que d’autres facteurs, comme le sexe, le type de médicament, la dose et la durée du traitement, semblent expliquer une proportion bien plus importante de cette variabilité.
« De mon point de vue, cela laisse entrevoir un avenir très prometteur », a déclaré Cristóbal Morales, responsable de l’unité de santé métabolique, diabète et obésité à l’hôpital Vithas de Séville et membre de la Société espagnole pour l’étude de l’obésité (SEEDO).
Morales a ajouté que la capacité d’anticiper la réponse au traitement grâce à la pharmacogénomique, c’est-à-dire l’étude de la manière dont le patrimoine génétique d’une personne influe sur sa réponse aux médicaments, représente une étape majeure.
Cela permet une approche plus précise, non seulement dans le choix des thérapies, mais aussi dans l’optimisation de leur utilisation, en distinguant les répondeurs des non-répondeurs et en identifiant les personnes les plus à risque d’effets secondaires.