Virus intestinaux: nouvelles armes contre les bactéries résistantes

Les virus qui ciblent et détruisent sélectivement les bactéries - également appelés bactériophages, ou simplement phages - infectent les bactéries tout en épargnant les cellules humaines. Une fois qu'ils se fixent à une cellule bactérienne, ils y injectent leur matériel génétique, détournent la machinerie cellulaire et la contraignent à produire de nouveaux phages jusqu'à ce que la bactérie éclate.

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Le problème, c'est que les bactéries peuvent développer des défenses contre les phages, tout comme elles acquièrent une résistance aux antibiotiques.

Ces nouveaux travaux suggèrent que les phages disposent de leur propre contre-mesure évolutive.

Certains des virus présents dans l'intestin humain peuvent générer très rapidement des variations génétiques parmi leur descendance, augmentant les chances qu'au moins une partie survive lorsque les bactéries ripostent, selon l'étude (source en anglais) publiée jeudi dans la revue Nature Microbiology.

Cette découverte pourrait ouvrir une nouvelle voie dans la recherche d'alternatives aux antibiotiques, alors que les infections résistantes aux médicaments deviennent de plus en plus difficiles à traiter.

Des chercheurs de la Michigan State University ont identifié, dans le génome de bactériophages, des régions jusqu'ici sous-estimées qui agissent comme des "points chauds" génétiques, permettant aux virus de modifier à répétition des gènes clés au fil de leur réplication.

Cela laisse penser que ces régions aident les phages à diversifier leurs stratégies évolutives face aux défenses bactériennes. Plutôt que de produire une population de virus génétiquement identiques, ils génèrent une descendance variée, aux caractéristiques différentes, ce qui augmente la probabilité que certains puissent continuer à infecter et à tuer leurs hôtes bactériens.

"Cela change notre compréhension de l'évolution des phages", explique le coauteur Chris Waters, chercheur au sein du programme Ecology, Evolution, and Behavior de la Michigan State University. "Au lieu de détourner leurs hôtes pour produire en masse des copies exactes d'eux-mêmes, ils utilisent en réalité ces points chauds de mutation pour créer une véritable ménagerie", poursuit-il, en ajoutant que les phages "jouent en quelque sorte la carte de la diversification".

Une échappatoire génétique

Les chercheurs ont étudié le bactériophage T2, qui infecte la bactérie E. coli, après avoir examiné un système de défense bactérien capable de reconnaître et de détruire l'ADN des phages envahisseurs.

L'équipe a transféré ce système de défense dans des bactéries E. coli en laboratoire et les a exposées à des phages.

Mais cette protection n'a pas duré.

En quelques heures, les phages ont commencé à contourner les défenses bactériennes.

"Au bout de quelques heures, les phages finissaient toujours par prendre le dessus", raconte Waters. "Nous ne comprenions pas pourquoi", ajoute-t-il.

Lorsque les chercheurs ont séquencé les virus résistants, ils ont retrouvé des mutations répétées dans un gène appelé agt, en particulier dans un segment d'ADN répétitif. "Quand j'ai vu les données, je me suis dit : oh mon Dieu", se souvient Waters.

Cette séquence s'est révélée être ce que les scientifiques appellent un locus de contingence, une région hautement mutable où la machinerie de copie de l'ADN peut déraper lorsqu'elle réplique des séquences répétées.

Il en résulte une mutation de décalage de cadre, réversible, qui peut modifier la façon dont les instructions du gène sont lues.

Certains phages gagnent une répétition supplémentaire, d'autres en perdent une. Il s'ensuit une population composée de différentes versions du virus, potentiellement dotées de capacités variables pour échapper aux défenses bactériennes.

Les chercheurs ont constaté que ces régions répétitives accumulaient des mutations des milliers de fois plus rapidement que le reste du génome du phage.

Et ce mécanisme ne se limite pas à un seul virus.

Grâce à des expériences d'évolution et à des séquençages de génomes, l'équipe a mis en évidence des loci de contingence similaires chez le phage T4 d'E. coli. Elle a aussi montré que de simples répétitions de séquence étaient largement répandues dans une grande diversité de phages d'E. coli, même si leur abondance variait selon les gènes et leurs fonctions.

Peut-il aider à traiter les superbactéries ?

Ces travaux interviennent alors que scientifiques et décideurs cherchent des alternatives aux antibiotiques.

La phagothérapie n'a rien de nouveau. Des phages étaient déjà utilisés à des fins thérapeutiques dès les années 1920 pour traiter des infections bactériennes, mais l'intérêt pour cette approche a décliné après la généralisation d'antibiotiques comme la pénicilline.

Aujourd'hui, la montée des résistances aux antimicrobiens ravive cet intérêt.

Cet engouement tient en partie à la spécificité des phages. Alors que de nombreux antibiotiques peuvent tuer des bactéries bénéfiques en plus du pathogène ciblé, certains phages sont hautement sélectifs et n'attaquent que des espèces ou souches bactériennes particulières.

Mais cette spécificité constitue aussi une faiblesse : les bactéries peuvent développer une résistance à un phage donné, rendant potentiellement un traitement inefficace.

Les résultats obtenus à la Michigan State University ouvrent la possibilité, à terme, d'exploiter les stratégies évolutives propres aux virus pour rendre les traitements par phages plus robustes.

"Si nous parvenons à exploiter ce type de stratagèmes évolutifs, nous pourrions développer des phagothérapies plus efficaces face à la crise de la résistance aux antibiotiques", estime Waters.

"Nous ne parviendrons jamais à éliminer totalement la résistance", poursuit-il. "Mais si nous comprenons mieux comment les bactéries se protègent contre l'infection par les phages et comment les phages ripostent, nous pourrons peut-être la réduire au minimum."