La prochaine génération de médicaments à ARN messager – vaccins contre les maladies infectieuses, le cancer et les maladies auto-immunes – pourrait dépendre d'un minuscule changement: remplacer une modification chimique par une autre.
Des scientifiques de Johns Hopkins Medicine affirment avoir identifié une piste permettant aux thérapies à base d’ARNm de produire davantage de protéines à l’intérieur des cellules, une découverte qui pourrait, à terme, avoir des répercussions sur les vaccins et les traitements contre le cancer, les maladies infectieuses et les pathologies auto-immunes.
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Ces travaux, publiés dans la revue Nature (source en anglais), portent sur une modification naturelle de l’ARN appelée N4-acétylcytidine, ou ac4C. À l’heure actuelle, la principale plateforme d’ARNm repose sur une autre modification, la N1-méthylpseudo-uridine, ou m1Ψ, la technologie utilisée dans les vaccins à ARNm contre le Covid-19 et désormais étudiée pour d’autres applications médicales.
L’équipe a testé les deux approches sur des cellules dendritiques humaines cultivées en laboratoire et sur des cellules hépatiques de souris.
"Nos résultats montrent que l’ac4C amène les cellules à produire davantage de protéines thérapeutiques pour combattre les maladies que la plateforme d’ARNm actuellement utilisée dans l’industrie", explique Bin Wu, professeur associé de biophysique et de chimie biophysique à la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins. "Cela pourrait, à terme, déboucher sur des médicaments plus efficaces nécessitant des doses plus faibles."
On connaît plus de 170 modifications de l’ARN, mais seule une petite partie d’entre elles a été étudiée dans l’optique de développer des thérapies à base d’ARNm, précise Wu. L’ac4C pourrait renforcer la traduction de l’ARNm et ainsi accélérer et amplifier la production de protéines.
À l’intérieur des cellules, les ribosomes se déplacent le long des brins d’ARNm, lisent les instructions génétiques et assemblent les protéines. L’équipe de Johns Hopkins a constaté que les ribosomes circulant sur l’ARNm modifié par ac4C se déplaçaient presque deux fois plus vite que ceux travaillant sur l’ARNm modifié par m1Ψ.
Cette différence, expliquent les chercheurs, pourrait s’apparenter à un problème de circulation. "Nos techniques d’imagerie ont montré que les ribosomes avancent presque deux fois plus vite sur l’ARNm modifié par ac4C, ce qui évite les embouteillages de ribosomes que l’on peut observer avec la plateforme d’ARNm standard de l’industrie", souligne Wu.
Si ces résultats se confirment, les conséquences pourraient être importantes pour l’industrie de l’ARNm. L’un des atouts de cette technologie est en effet de pouvoir donner aux cellules l’instruction de produire temporairement une protéine donnée. Mais la quantité de protéine produite peut être déterminante pour l’efficacité d’une thérapie.
Si les chercheurs parviennent à amener les cellules à fabriquer davantage de protéines à partir de la même quantité d’ARNm, les thérapies futures pourraient atteindre leurs objectifs avec des doses plus faibles. Cela pourrait être décisif pour l’ensemble du pipeline croissant de traitements à base d’ARNm, qu’il s’agisse de vaccins ciblant des maladies infectieuses ou de thérapies expérimentales visant à stimuler le système immunitaire contre le cancer ou à moduler les réponses immunitaires dans les maladies auto-immunes.
Pour l’heure, l’ac4C reste au stade expérimental.
Mais si le "embouteillage" moléculaire mis en évidence par les chercheurs s’avère être une limite importante des plateformes d’ARNm actuelles, et si l’ac4C permet de le surmonter sans danger chez les organismes vivants, cette découverte pourrait devenir un élément clé dans la course au développement de la prochaine génération de médicaments à base d’ARNm.