Le lupus, difficile à traiter et en hausse, appartient au groupe des maladies auto-immunes qui touchent des millions de personnes dans le monde.
Pendant six ans, un médecin après l’autre a mal diagnostiqué ou minimisé les éruptions cutanées, les gonflements, les fièvres et les douleurs sévères de Ruth Wilson. Elle s’est sauvé la vie en suppliant qu’on lui fasse un test de plus dans un service des urgences sur le point de la renvoyer chez elle, encore une fois, sans réponse.
Ce test de la dernière chance a révélé que les reins de cette Américaine étaient en train de lâcher. Le coupable ? Son système immunitaire attaquait son propre corps depuis tout ce temps, et personne ne s’en était aperçu.
« J’aimerais qu’il existe un meilleur moyen pour que les patients obtiennent ce diagnostic sans devoir subir toute la douleur, la condescendance et le gaslighting », dit-elle.
Wilson est atteinte de lupus, surnommé la maladie aux 1 000 visages pour la diversité de ses symptômes, et son parcours offre un aperçu du côté sombre du système immunitaire.
Le lupus fait partie d’un impressionnant cortège de maladies auto-immunes qui touchent jusqu’à 50 millions d’Américains et des millions d’autres dans le monde, difficiles à traiter, en hausse, et parmi les plus grands mystères de la médecine.
Désormais, en s’appuyant sur les découvertes de la recherche sur le cancer et de la pandémie de COVID-19, les scientifiques décryptent la biologie qui sous-tend ces maladies invalidantes. Ils mettent au jour des voies qui mènent à différentes maladies auto-immunes et des liens entre des affections apparemment sans rapport, dans l’espoir de s’attaquer aux causes, pas seulement aux symptômes.
La tâche est immense. Ce feu ami ravage les nerfs dans la sclérose en plaques (SEP), enflamme les articulations dans la polyarthrite rhumatoïde, assèche les yeux et la bouche dans la maladie de Sjögren, détruit la production d’insuline dans le diabète de type 1, affaiblit les muscles dans la myosite et la myasthénie, et, dans le cas du lupus, peut provoquer un chaos généralisé dans tout le corps.
La liste est longue : un nouveau décompte des Instituts nationaux de la santé des États-Unis (NIH) recense 140 affections auto-immunes, dont beaucoup sont rares, mais qui représentent, ensemble, l’une des principales causes de maladies chroniques, souvent invisibles.
« Vous avez l’air normal. Les gens vous voient et ne pensent pas que vous souffrez de cette horrible maladie », dit Wilson, 43 ans, qui concilie la maladie avec du bénévolat pour sensibiliser le public, et même des médecins, à la vie avec le lupus.
Même s’il reste énormément à apprendre, les progrès récents amènent certains spécialistes à se demander si, peut-être, des moyens de guérir ou de prévenir au moins certaines de ces maladies se rapprochent.
Dans des dizaines d’essais cliniques, les chercheurs mobilisent certaines cellules immunitaires des patients pour éliminer celles qui s’égarent et alimentent le lupus et une liste croissante d’autres maladies. Cette approche, appelée thérapie CAR-T, donne des premiers résultats prometteurs avec ces « médicaments vivants ».
Le premier patient atteint de lupus a été traité en Allemagne en mars 2021 et demeure en rémission sans médicaments, ont indiqué les chercheurs le mois dernier.
Et un médicament nommé teplizumab peut retarder l’apparition des symptômes du diabète de type 1 chez des personnes vouées à tomber malades, gagnant ainsi un peu de temps avant qu’elles n’aient besoin d’insuline. En s’appuyant sur ces « indices encourageants », le nouveau plan quinquennal du NIH pour la recherche sur les maladies auto-immunes – s’il est financé – encourage à rechercher des fenêtres similaires d’intervention dans d’autres maladies qui couvent.
« C’est probablement la période la plus stimulante que nous ayons jamais connue en auto-immunité », déclare le Dr Amit Saxena, rhumatologue à NYU Langone Health, à New York.
Quand le corps s’attaque lui-même
Votre système immunitaire dispose de multiples mécanismes qui se recoupent pour détecter et attaquer les bactéries, les virus ou d’autres agents nuisibles. Cela inclut l’apprentissage, par des soldats clés, à savoir les cellules T et les cellules B productrices d’anticorps, de la distinction entre ce qui est étranger et ce qui est « soi ».
C’est un équilibre délicat, d’autant que des microbes adoptent parfois des caractéristiques proches des molécules humaines pour tromper et déjouer les défenses. Et même si le système immunitaire possède des garde-fous intégrés pour réprimer les cellules qui déraillent, les maladies auto-immunes s’installent quand ce système se dérègle.
De nombreux gènes impliqués dans diverses fonctions immunitaires peuvent rendre les personnes vulnérables à des maladies auto-immunes fréquentes. Cela signifie que si un membre de la famille est malade, d’autres peuvent être davantage à risque.
Ces gènes peuvent inclure des variants qui protégeaient autrefois nos ancêtres contre des menaces anciennes, comme la peste noire, mais qui, aujourd’hui, peuvent se traduire par un système immunitaire hyperactif.
Mais « les gènes ne font pas tout », rappelle la Dre Mariana Kaplan, de l’Institut national de l’arthrite, des maladies musculo-squelettiques et cutanées des NIH.
Des études montrent que si un jumeau monozygote développe une maladie auto-immune, l’autre n’est pas assuré de tomber malade. Les facteurs non génétiques qui déclenchent une réponse immunitaire jouent un grand rôle, tels que les infections, certains médicaments, le tabagisme et les polluants. Dans le lupus, même un gros coup de soleil est suspect.
« À un moment, il y a une deuxième, voire une troisième agression, et le système immunitaire dit : “Ça suffit, je ne peux plus encaisser ces attaques” », explique Kaplan, qui dirige la recherche sur l’auto-immunité systémique.
Les femmes sont plus susceptibles que les hommes de développer des maladies auto-immunes, peut-être en raison des œstrogènes ou de leur chromosome X supplémentaire. C’est particulièrement vrai pour le lupus : les femmes représentent 90 % des cas, souvent des jeunes, comme Wilson.
Les malaises et des éruptions cutanées généralisées ont commencé dans la vingtaine et se sont intensifiés avec ses deux grossesses. Ses enfants en bas âge à ses côtés, elle a consulté divers médecins pour des fièvres, des gonflements, des douleurs articulaires et dorsales, jusqu’à cette visite fatidique aux urgences où elle a demandé un test urinaire.
Des mois de traitements éprouvants ont sauvé ses reins. Mais plus d’une décennie plus tard, Wilson vit toujours avec des douleurs quotidiennes liées au lupus. Une fatigue profonde et un brouillard cérébral – difficultés de concentration, de mémoire à court terme et de multitâche – vont et viennent.
Les thérapies se sont améliorées ces dernières années : aux corticoïdes à fortes doses et aux médicaments qui suppriment largement le système immunitaire se sont ajoutées des options ciblant des molécules spécifiques. Wilson reçoit une perfusion intraveineuse mensuelle ciblée contre le lupus et prend environ six médicaments par jour pour apaiser son système immunitaire hyperactif et les symptômes associés.
Le pire, ce sont les « poussées » : des épisodes où les symptômes s’aggravent brutalement et de manière marquée. Pour Wilson, elles signifient des fièvres soudaines et élevées, des jambes tellement enflées qu’elle ne peut plus marcher, une douleur plus intense, pendant des jours, parfois une semaine. Elles impactent son travail dans un laboratoire médical et le temps passé avec son mari, son fils adolescent et sa fille étudiante.
« Ce n’est pas une mauvaise vie, c’est juste une mauvaise journée », se répète-t-elle pour tenir.
Kaplan, la scientifique du NIH, a une explication biologique à cette lutte quotidienne : les mêmes protéines inflammatoires qui provoquent courbatures et fatigue lors d’un rhume ou d’une grippe circulent en permanence dans le corps des patients atteints de maladies auto-immunes systémiques comme le lupus.
À la recherche des causes profondes
« Ce sont mes bébés », confie le Dr Justin Kwong, chercheur dans le laboratoire de Kaplan au NIH, en examinant avec précaution des cellules dans un incubateur.
Kwong réalise quelque chose d’aussi délicat que rare dans les laboratoires : il cultive des lots de neutrophiles, les globules blancs les plus nombreux du corps.
Ce sont les premiers à intervenir sur le site d’une blessure ou d’une infection, et Kaplan soupçonne qu’ils figurent parmi les premières cellules immunitaires à s’emballer et à déclencher certaines maladies auto-immunes.
Comment ? Certains types de neutrophiles expulsent leur contenu pour former des structures collantes, semblables à des toiles d’araignée, qui piègent et tuent les germes. Les neutrophiles meurent au passage.
Mais, chez les patients atteints de lupus et d’autres maladies, on observe des neutrophiles anormaux qui forment trop de toiles, indique Kaplan. Son équipe cherche à savoir si d’autres défenses immunitaires prennent à tort les débris résultants pour des éléments étrangers, déclenchant une réaction en chaîne.
« Nous pensons que c’est un processus initial fondamental », ajoute Kaplan.
« Nous essayons de comprendre pourquoi cela se produit, pourquoi cela arrive plus souvent chez les femmes, et si nous pouvons élaborer des stratégies pour l’empêcher sans altérer notre façon de nous défendre contre les infections. »
Autre caractéristique partagée : les patients atteints de plusieurs maladies auto-immunes, surtout des femmes, subissent souvent des infarctus et des AVC à des âges inhabituellement jeunes.
Les travaux de Kaplan suggèrent que les NETs, pour pièges extracellulaires des neutrophiles, pourraient être déterminants, en endommageant les vaisseaux sanguins et en favorisant des artères durcies typiques des personnes âgées.
Mais les neutrophiles ne survivent pas longtemps hors du corps et tester des cellules matures prélevées dans le sang de patients lupiques ne permet pas de voir comment elles ont déraillé, ce que les tout jeunes neutrophiles de Kwong pourraient aider à éclairer.
Démêler les différences entre patients
Quelle qu’en soit la cause, le lupus présente des symptômes déroutants de par leur variété et des traitements qui peuvent maintenir certains patients sans symptômes, mais pas d’autres.
Cela laisse penser que « le lupus n’est pas une maladie unique », explique Kaplan. « Ce que nous appelons lupus représente probablement de nombreuses affections différentes qui ont des facteurs communs. »
La façon de distinguer des sous-types de lupus n’est pas claire. Mais une autre maladie, la polyarthrite rhumatoïde (PR), pourrait fournir des indices. Reconnaissable notamment à des doigts douloureusement déformés, la PR peut s’attaquer à n’importe quelle articulation, voire à certains organes, provoquant parfois des cicatrices dans les poumons.
Comme pour le lupus, le traitement de la PR procède par tâtonnements et les scientifiques explorent différents facteurs sous-jacents pour expliquer pourquoi. Dans une étude, une équipe internationale a utilisé de minuscules échantillons de tissu articulaire de patients pour identifier six sous-types inflammatoires de PR, sur la base des profils cellulaires, de leur regroupement et de leur activité.
« Cela a changé notre manière de penser la maladie », confie Harris Perlman, chef du service de rhumatologie à l’université Northwestern et l’un des coauteurs. Les chercheurs comparent désormais les cellules du tissu articulaire avant et après le début d’un nouveau traitement chez les patients, afin de voir si ces données peuvent aider à orienter les choix thérapeutiques, ajoute-t-il.
Vivre avec le lupus
Wilson a appris à mettre de la crème solaire et un grand chapeau à l’extérieur, et à gérer son énergie pour tenter d’éviter les poussées. Quand ses enfants ont été en âge d’aller à l’école, elle y est retournée elle aussi, obtenant des diplômes qui l’ont menée vers la recherche en laboratoire et des emplois en science des données – et vers une meilleure compréhension de sa propre maladie et de ses traitements.
Un jour, son rhumatologue de l’époque lui a demandé si elle accepterait de répondre aux questions de quelques étudiants en médecine. Wilson se souvient que beaucoup savaient « à quoi ressemble le lupus dans les manuels », mais pas le point de vue des patients.
« Je me suis dit, mon dieu, il faut que je commence à en parler. »
Concrètement, un soir de février dernier, Wilson débordait de nervosité et d’enthousiasme à l’idée de rencontrer enfin certains membres de son groupe de soutien en ligne dédié au lupus. À la faculté de médecine UMass Chan, Wilson a accueilli les deux femmes et les deux hommes à bras ouverts.
Ils ont échangé sur leurs symptômes et leurs traitements, ainsi que des anecdotes teintées d’amertume sur des proches bien intentionnés qui leur conseillent de simplement dormir davantage pour combattre la fatigue liée au lupus, que le repos ne peut pas vaincre.
Un mois plus tard, Wilson s’est rendue à Washington pour une réunion organisée par la Lupus Research Alliance, où elle a exhorté les scientifiques et les chercheurs de l’industrie pharmaceutique à tenir compte des récits des patients sur les changements dans leur vie quotidienne, par exemple pour savoir si une nouvelle thérapie aide contre le brouillard cérébral.
Les études sur les médicaments qui mesurent les symptômes physiques et les marqueurs sanguins « ne captent que la moitié de la réalité », dit-elle. « Si un traitement me permet de penser clairement, de m’engager dans ma vie, d’être la personne que je sais être sous tout cela, alors c’est aussi important que de réduire l’inflammation. »
Bien que son médecin ne lui recommande pas encore de traitements expérimentaux, Wilson a récemment rejoint l’étude Lupus Landmark, qui suivra des échantillons biologiques provenant de 3 500 patients afin de mieux comprendre les variations de la maladie. À chaque poussée, Wilson se pique le doigt pour prélever un échantillon de sang à partager.
« Il est important pour moi d’être aussi une voix pour les patients, car je pense à moi-même et à la solitude que j’ai ressentie au tout début », explique Wilson.
Pendant longtemps, « je ne voulais pas en parler. Surtout avec mes enfants : je voulais qu’ils sachent que j’allais bien. Alors on met son fond de teint, son rouge à lèvres et ses trois nuances d’anti-cernes, et on continue. »